根据英国AI制药公司Exscientia的数据，AI将项目立项推进到临床前候选化合物（PCC）的时间，从平均4年半缩短至约13.7个月，时间上缩短了近75%。

文/《环球》杂志记者 彭茜 林苗苗 黄筱

编辑/乐艳娜

　　英国深层思维（DeepMind）公司日前宣布，其开发的人工智能程序“阿尔法折叠”已预测出约100万个物种的超过2亿种蛋白质的结构，涵盖科学界已编录的几乎每一种蛋白质。解密“蛋白质宇宙”将帮助科学家更快发现可能成为药物靶点的蛋白质，加速新药研发。

　　从初期计算机辅助药物设计（CADD），发展到如今的人工智能药物研发（AIDD），人工智能（AI）目前几乎参与了从药物靶点发现到临床试验的全流程。在新冠肺炎疫情期间，AI更加速了新冠治疗药物和疫苗问世。目前，传统跨国药企、大型科技公司、生物科技初创企业加速在AI制药领域布局，行业竞争日益激烈。专家认为，完全由AI设计的药物有望在数年内问世。

加速新冠药物研发

　　疫情让人们意识到制药业需要快速创新，AI技术被广泛用于新冠小分子药物、抗体药和疫苗研发，缩短了它们问世的时间。

　　今年5月，总部位于中国香港的AI创新药公司英矽智能，宣布利用其AI药物研发平台发现了一款用于治疗新冠的临床前候选药物。该药物是一款靶向新冠病毒主蛋白酶（3CL）的口服抑制剂，在临床前研究中显示了广谱抗病毒活性，低剂量起效，合成路线简单。

　　此外，首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新冠口服药——辉瑞公司的Paxlovid，也是在MareNostrum 4超级计算机的AI算法帮助下研发的。加拿大人工智能抗体研发公司阿布斯莱拉（AbCellera）则利用AI抗体发现平台与美国礼来公司合作研发了治疗新冠的抗体bamlanivimab，并于2020年11月获FDA紧急使用授权，到现在已帮助了超过100万新冠患者。

　　除了研发新药，AI还加快了“老药新用”的进程。2020年2月，英国AI制药公司BenevolentAI就通过其研发的AI平台检索海量科学文献，发现礼来公司的一款风湿药巴瑞替尼或可用于治疗新冠，相关结论随后发表在英国医学期刊《柳叶刀》上。2020年11月，巴瑞替尼与瑞德西韦联合疗法获FDA紧急使用授权，用于治疗新冠住院患者。

　　“在疫情初期无药可医的困境下，AI对现有药物的再利用缓解了危机，也为新冠疫苗和药物的研发起到了缓冲作用。”英矽智能联合首席执行官任峰博士对《环球》杂志记者说。

　　AI也帮助优化了新冠疫苗研发。美国莫德纳公司就利用其技术平台从其所生产的20000个独特的mRNA序列中学习，在42天内设计和生产了第一批新冠疫苗供测试。德国生物新技术公司BioNTech与人工智能初创公司InstaDeep合作，预测下一个新冠高风险变异株，以使其mRNA疫苗平台能提前预判，其算法提前识别了包括奥密克戎在内的90%以上受关注的变异株。

　　“很多疫苗，特别是mRNA疫苗，在设计过程中都或多或少采用了AI技术，帮助其迅速推进到临床，然后以最快速度到达患者，这是前所未有的。”主攻人工智能药物设计平台的生物技术公司圆壹智慧创始人兼CEO潘麓蓉博士告诉《环球》杂志记者。

打破“反摩尔定律”

　　目前，AI算法已可赋能药物研发的不同阶段：靶点发现、老药新用、化合物筛选、分子设计及优化、晶型预测、剂型设计、临床前试验结果预测、辅助临床试验设计、患者招募分组，等等。

　　近年来，受到药物获批上市难度越来越大、制药成本高涨、同质化竞争等因素影响，传统制药方式深陷“反摩尔定律”——即尽管制药公司几十年来不断增加投资，但投资10亿美元得到的上市新药数目每9年就减少一半。任峰说，AI可加速药物研发中的关键步骤，如靶点发现、化合物设计与生成、临床试验设计与结果预测等，从而缩短研发周期，降低研发成本，提高成功率。

　　传统药物研发周期长（10到15年）、投入高（10亿到20亿美元）、成功率低（低于10%），往往需要先对数万个小分子进行测试筛选，最后只有少数几个能推进到临床研究，AI则大大加快了这一进程。根据英国AI制药公司Exscientia的数据，AI将项目立项推进到临床前候选化合物（PCC）的时间，从平均4年半缩短至约13.7个月，时间上缩短了近75%。

　　“传统新药研发是靠人的知识和经验，到达一个巅峰后就很难再突破。而从长远来讲，随着数据量增加，AI技术一直在进步，甚至是无上限的进步。AI能够很快分析大量数据，找出规律，也没有任何的偏见，避免了传统新药研发因项目负责人主导产生的人为干扰，因此为创新药物研发提供人类经验之外的更多可能性。”任峰说。

　　潘麓蓉认为，AI技术通过对分子、细胞、器官、动物、临床等不同层面数据的整合、分析，不仅可提升研发流程本身的效率，更有可能促进整体行业认知水平和方法论的提升。

　　“药物研发流程横跨多尺度的理论和实验环节，从化学和生物分子层面筛选优化到大规模临床试验，其中大量环节是基于经验的、不够系统的，存在优化空间，而AI技术相比传统方法的优势，就在于善于寻找更优解决方案。”潘麓蓉说。

　　传统计算机辅助药物设计的基础方法论是物理学，而AI辅助药物研发以数据驱动的深度学习为主，更为简单和通用。潘麓蓉认为，AI制药主要在两个层面发挥作用，一是代替部分冗余、重复的工作，带来效率提升；二是做一些传统专家和湿实验（即在实验室里采用分子、细胞、生理学试验方法进行研究）做不到的东西，发挥超越性作用。比如，现在因缺乏一些生物学靶点的结构信息，无法精准基于靶点设计药物，但AI可以模拟生物学靶点结构，或通过关联数据去预测什么样的药物分子能够对靶点起作用。

挑战与风险

　　AI制药是一个高度封闭和保密的行业与一个开放性最强行业的碰撞，二者的结合面临数据、算力、政策等诸多挑战与风险，需长期磨合。

　　西湖大学生命科学学院博士生导师、西湖欧米（杭州）生物科技有限公司创始人郭天南说，制药是保守领域，目前制药公司巨头改变框架较难，传统药企要创新成本很高，而新创建的公司更容易崭露头角，行业面临重新洗牌。

　　“AI和制药的结合是生物实验学科和计算机学科知识体系与方法论重新整合的过程，二者气质截然相反。”潘麓蓉说，国际大型药企已发展数百载，知识经验和数据积淀丰厚却壁垒森严。时至今日，制药行业仍以专家经验为基础，对拥抱数字化天然有抵触。AI领域却强调“开放”，训练数据的广度和质量很重要。

　　在潘麓蓉看来，创新药研发的最大风险和挑战是人类对于疾病的理解依然浅显。过去20年中，即便人类在各细分疾病领域的生物学、病理学上的认知逐渐进步，有了分子生物学和人类基因组学的助力，但未知领域依然很多。

　　而AI的最大挑战是数据和算力。“未来AI制药竞争会从算法竞争过渡到数据竞争。”任峰说，首要挑战是数据量，只有海量干净数据的持续输入，才能充分训练AI模型，提升其准确性；其次是数据标准化问题，目前大量数据来自科研基金、出版物等的公开数据，数据清洗整合比AI建模更费时费力。

　　浙江工业大学智能制药研究院院长段宏亮认为，算力也存在局限，“模拟一个蛋白或者分子空间构象对精度要求很高，目前即便是超级计算机也无法穷尽所有组合。”

　　海量数据是中国发展AI制药的优势，国内人口基数庞大，医院规模大，更利于搜集整合大规模数据，但数据质量有待提升。段宏亮说，目前国内大部分企业通过公开数据库拿到的药物研发数据量少质低，需要从化学生物实验室产生数据并积累。

　　潘麓蓉则表示，制药领域对数据要求保密，这与AI高度依赖数据存在矛盾，因此需要新的加密技术、行业合作机制、数据资产商业管理机制来对此加以解决。

　　从全球范围看，缺乏复合型人才是该行业的另一大痛点，此类人才短缺国内尤为严重。“既懂传统药物研发，又相信AI或愿意用AI技术做创新药研发的人还是少数。AI制药需更多身怀传统经验，又能以开放视野接受AI技术的人加入。”任峰说。

　　潘麓蓉认为，除了具有生物、化学、医学和AI技术等复合专业背景的人才太少，专家团队也面临不同领域之间人才的沟通磨合问题。此外，顶层设计的AI人才也匮乏，“这类人才不仅要有算法工程背景，还需具备AI系统工程和生物化学等交叉学科训练，才能实现顶层架构，把技术落地。”

AI制药进入3.0阶段

　　当前，无论是传统跨国药企、大型科技公司还是生物科技初创企业，都在加速布局AI制药。全球资本热度高涨，多家公司AI发现和设计的药物分子已进入临床试验阶段，为药企、生物技术公司等带来价值跃升。业内人士普遍认为，AI制药已步入3.0阶段。

　　在 1.0阶段，AI技术用于药物研发的AI制药公司崭露头角，公司提供某个阶段的药物研发服务； 2.0阶段以一些AI制药公司的管线进入临床验证阶段为标志，赛道被工业界认可，同时吸引更多资本和初创企业加入；而3.0阶段则以一些AI制药公司的管线进入到关键的临床Ⅱ期药效性实验阶段为标志，证明AI研发的药物真正有效。

　　据AI制药智库“智药局”统计，截至6月20日，全球共有26家企业、约51个由AI辅助进入临床Ⅰ期的药物管线。其中，美国在AI药物管线布局上占据主导地位，除英矽智能、未知君、冰州石3家中国企业，以及个别来自韩国、欧洲等的公司外，其余公司均位于美国。

　　据“智药局”统计，在51条管线中，大多数仍处于临床Ⅰ期、Ⅱ期，只有少量推进至临床Ⅲ期。部分进入临床Ⅲ期的AI制药公司开始与中国药企合作，提早布局亚洲市场。从几大常见适应症来看，癌症管线数量最多，其次是神经系统疾病、肠道疾病等。任峰预测，未来2至3年，将有更多AI制药头部企业进入临床Ⅱ期药效验证阶段。

　　近年来，中国本土AI制药企业也不断涌现，涉及新药研发全链条，涵盖靶点识别和认证、药物发现、临床前研究和临床研究多个阶段。相关专家认为，欧美国家逐步进入AI制药3.0阶段初期，而国内AI制药公司大部分处于动物实验、药效和毒理验证的2.0早期阶段，今年晚些时候可能进入临床前候选化合物阶段，预计两三年后陆续进入3.0阶段的早期。

赛道新趋势

　　潘麓蓉认为，自2015年以来，人们对AI制药看法发生明显转变，尤其是全球领先的传统大药企从最初持怀疑论或盲目跟随潮流，到如今逐渐认识到AI技术在数据驱动的创新模式中能发挥战略作用。这促使更多非生物技术领域投资者进入AI制药行业，大型科技公司与初创公司、制药公司建立合作以整合资源，甚至自行开创AI新药研发公司，领域内竞争遂白热化。这反映出行业吸引力在增长，市场正走向成熟。

　　传统药企与新兴AI制药公司“联姻”，成为药企入局“AI制药”赛道的新趋势。根据专为美国私人资本市场提供数据、技术和调查报告的服务商PitchBook的数据，AI在药物发现方面的融资在过去5年中增长了3800%，达到20亿美元，风险资本支持的初创公司已与大药企签署了几十个合作项目。

　　今年1月，法国制药巨头赛诺菲与AI制药“领头羊”英国Exscientia公司建立战略合作，开发AI驱动的精准工程药物管线，Exscientia是上市公司中首个采用深度学习技术的AI制药公司。2020年，该公司开发的全球首个完全由AI设计的药物分子DSP-1181（治疗强迫症）进入临床试验，此外还有一款癌症免疫疗法和阿尔茨海默症药物进入临床。同月，复星医药与英矽智能达成战略合作，在全球范围内共同推进多个靶点的人工智能药物研发，包括免疫肿瘤领域项目。

　　此外，跨国IT巨头也开始借助其AI优势布局新药研发。2021年底，谷歌母公司字母表在英国成立了名为Isomorphic Labs的AI药物公司。该公司将利用其姐妹公司DeepMind的技术加速药物研发。

　　潘麓蓉说，未来的趋势是AI在新药研发中发挥的作用越来越大，一些纯AI设计的药物分子会逐渐到达临床阶段。“智药局”预测，2024年以后，全球首个AI药物有望在完成临床Ⅲ期试验后问世。

　　日本制药企业武田亚太研发中心负责人王璘对《环球》杂志记者说，中国发展AI制药具有得天独厚的优势，将给国内医药产业带来弯道超车的历史机遇。部分中国企业已发展出自有专利的开发平台，甚至开始在全球尚未有企业涉足的前沿领域，如小分子晶体结构预测、原发药物设计等进行探索。

　　AI药物的加速问世离不开前瞻性的监管审批推动。为满足急需的临床需求或特殊需要，国外已有监管机构尝试在充分的AI大数据支持基础上，减免部分临床前研究以加快新药研发进程，甚至直接加速至人体临床试验。王璘表示，希望国家药监局等监管部门继续科学评估国外监管机构最新监管措施，结合国内实际情况和需求，制定更多前瞻性政策和法规。

来源：2022年8月24日出版的《环球》杂志 第17期